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면역 항암제 바이러스 와 면역 관문 억제제 의 궁합



사진: 게티 이미지 뱅크

[메디게이트뉴스] 오스트레일리아 에서 살고 있는 의사 친구 로부터 천연두 백신 원료 인 우두 (cowpox) 바이러스 를 변형 해 개발 한 암 치료제 의 임상 시험 에 관한 소식 을 들었다. 기고 중이던 치매 에 대한 글 을 잠시 미루고 이 기회 에 바이러스 와 암 의 연결 고리, 항암 면역 치료제 바이러스 T-VEC 의 성과, 다른 면역 치료제 바이러스 개발 가능성 및 바이러스 치료제 를 다른 면역 치료제 (예: PD-1 / PDL -1, CTLA-4 inhibitors, CAR-T) 와 사용 했을 때 만들어 질 시너지 효과 를 알아 봤다.

다양한 바이러스 들이 사람 에게 질병 을 일으킨다. 인류 는 바이러스 가 퍼뜨리는 질병 을 예방 하기 위해 바이러스 혹은 바이러스 유래 물 을 이용해 백신 을 개발 했다. 겨울철 에 흔한 독감 을 예방 하기 위해 독감 백신 을 맞으면 독감 에 대한 면역 이 높아진다. 연구자 들은 바이러스 를 질병 예방 용 백신 뿐 아니라 암세포 를 선택적 으로 제거 하는 악성 종양 치료제 로 개발 했다. 과학자 들은 어디 에서 이런 아이디어 를 얻었 으며, 바이러스 의 역할 과 바이러스 의 효용 이 얼마나 더 개발 될까 궁금 해진다.

바이러스 가 암세포 를 죽일 가능성 은 광견병 균 을 약화 시켜서 제조 한 백신 을 맞은 사람 의 암 조직 이 사라지는 경험 을 목격 한 1900 년대 부터 시작 됐다. 그때 부터 바이러스 를 암 치료제 로 개발 하기 위한 시도 가 간헐적 으로 이뤄졌다. 대부분 실험 은 암세포 를 죽일 수 있도록 만든 바이러스 들이 사람들 에게도 독성 을 나타 냈기 때문에 실패 했다. 정상 세포 는 손상 시키지 않고 암세포 만 공격 할 수 있는 바이러스 를 개발 해야 했다. 간혹 사람 에게 독성 이 약한 바이러스 들이 만들어 지기 는 했으나, 피부 혹은 간과 같은 특정한 조직 에 있는 암세포 만 죽이는 한계 를 보였다.

계속 된 실패 속에 2015 년 최초로 미국 식품 의 약국 (FDA) 승인 을 받은 암 치료 용 바이러스 가 개발 돼 2019 년 현재 까지 유일한 예로 남아 있다. 이 치료제 는 T-VEC (talimogene laherparepvec) 으로 알려진 면역 치료제 다. T-VEC 은 선택적 으로 암세포 만 죽이는 바이러스 인데, 정상 세포 를 제외한 암세포 안에서만 분열 해 개체수 를 늘린 후 세포막 을 터트리고 나온다 (아래 Box 참조).

이 치료제 는 사람 의 입주 위에 피곤할 때 물집 이 생기게 하는 성가신 헤르페스 심플 렉스 바이러스 1 (herpes simplex virus 1, HVS-1) 게놈 에서 유전자 2 개 를 제거 하고 사이토 카인 의 일종 인 GM-CSF (granulocyte macrophage colony- stimulating factor) 유전자 를 첨가 해 만들었다. 이 바이러스 가 세포 안에서 증식 하는 동안 이 유전자 로부터 면역 세포 생산 을 자극 하는 단백질 이 만들어 진다.

암 조직 을 죽이는 바이러스 는 일반 세포 나 암세포 에 비슷한 빈도 로 들어가는데 정상 세포 에서는 활동 이 정지 되지만 암세포 에서는 왕성 하게 증식 된다 (아래 Box 참조). 암세포 속 에서 증식 된 바이러스 들은 세포막 을 용해 하고 세포 밖으로 나와 주위 로 퍼진다. 막이 용해 된 세포 는 사멸 되며, 세포막 이 터질 때 새로 만들어진 바이러스 들 과 GM-CSF 단백질 및 암세포 항원 들이 방출 된다. 이들은 주위 에 있는 암세포 들은 물론 이고 신체 의 모든 영역 에서 암세포 를 제거 하도록 면역 반응 을 유발 시킨다.

효능 을 검사 하는 3 상 임상 시험 에서 수술 이 불가능한 흑색 종 환자 436 명 을 두 그룹 으로 나눠 GM-CSF 와 T-VEC 의 효과 를 비교 했다. 기존 치료 방법 대로 GM-CSF 는 피하 조직 에 28 주 간격 으로 매일 14 일간 주사 하고 T-VEC 은 암 조직 에 2 주 간격 으로 주사 했다. 항암제 임상 에서 1 차로 관찰 하는 생존 기간 중앙값 (median) 이 기존 치료법 18.9 개월 에 비해 23.2 개월 로 4.3 개월 증가 했고, 약효 가 6 개월 이상 지속 되는 환자 도 2.1% 에서 16.3% 증가 돼 2015 년 에 FDA 승인 을 획득 했다.

이 분야 연구자 들은 10.8% 환자 들 에게 큰 관심 을 보였다. 이 환자 들은 T-VEC 을 주사 받은 암 조직 과 신체 의 다른 곳에 있는 암 조직 들이 모두 사라져 전신 의 암 이 완치 됐다. T-VEC 이 몸 전체 에 암 을 제거 하도록 면역 반응 을 촉발 시킨 것처럼 보였다. 치료 받은 10 명 중에서 1 명 밖에 완치 되지 않았 으며, 모든 환자 들을 고려 하면 4.3 개월 밖에 생명 이 연장 되지 않은 결과 는 크게 신통 신통 않은 성공 성공 보일 수 있다. 당연히 치료 효과 가 전혀 없었던 환자 들 도 있었다. 그러나, 치료 가 거의 불가능한 말기 흑색 종 환자 를 치료 한 점 을 고려 하면 항암 치료제 로서 아주 좋은 결과 였다.

사진: Oncolytic virus 와 systemic antitumor immumity. 치료 용 바이러스 T-VEC 를 주사 하면 암세포 에서만 선택적 으로 증식 하여 암세포 를 죽이고 방출 되어 주위 의 암세포 들을 추가 로 감염 시킨다. 이와 함께 사람 의 면역 세포 들이 암 조직 에 침투 하고, 암세포 들의 면역 세포 회피 기능 을 제어 해 면역 세포 들이 암세포 를 잘 인식 해 공격 하도록 한다. 치료 효과 가 몸 전체 에 퍼져 나가 치료 부위 에서 떨어진 암 조직도 사멸 된다.

치료 과정 도 감기 백신 주사 맞는 것처럼 간단 하다. 이 바이러스 암 치료제 는 부작용 이 미미해 환자 들의 건강 과 일상 생활 에 영향 이 적 으며 삶 의 질 에도 영향 을 거의 미치지 않는다. 또, 병원 에 입원 할 필요 가 없기 때문에 경제적 인 부담 도 적다. 가장 큰 부작용 인 발열 과 두통 은 아스피린 이나 타이레놀 을 먹으면 해결 된다. 그러므로 시술 받은 날 바로 업무 에 복귀 할 수 있다. 이 치료제 는 일선 에서 종사 하는 의사 들 과 환자 들 로부터 큰 기대 를 받고 있었다. 기대 에 맞게 바이러스 를 이용한 치료법 덕분 에 흑색 종 암 환자 들의 생존율 은 십년 전에 비하여 크게 향상 됐다.

면역 관문 억제제 와 병용 치료 를 위한 임상 시험 도 진행중 이다. 2017 년 발표 된 논문 에 따르면 이 바이러스 는 면역 세포 인 T- 세포 를 암 조직 에 침투 하도록 도와 주며 면역 관문 억제제 (PD-1 / PDL-1 inhibitors) 의 효능 을 향상 시킨다(Ribas et. Al. 2017. Cell 170: 1109-1119). 2018 년 발표 된 논문 에 따르면 2 상 임상 시험 에서 CTLA-4 와 함께 사용 했을 때 효능 이 더 증가 하는 것도 확인 됐다 (Chesney et al. J. Clin Oncol. 36: 1658-1667)

앞으로 CAR-T (chimeric antigen receptor-T) 와도 병용 치료법 이 개발 될 것으로 예상 된다. 2019 년 발표 된 논문 들 에 따르면 말기 흑색 종 환자 26 명 중 16 (61.5%) 명이 완전히 치료 되는 효과 를 보였다 (Franke et al. 2019 Int Int Cancer doi10.1002 / ijc.32172; Louie et al. 2019 JACS 228: 644-649) 26 명 밖에 치료 하지 않았 으므로 아직 이약 의 잠재력 을 모두 이해 하기 는 어렵다. 다만 치료 에 적합한 환자 들을 선별 하면 치료 효과 를 훨씬 더 높일 수 있을 것이라 추측 한다. T-VEC 은 암세포 를 용해 시키는 최초로 승인 받은 현존 하는 유일한 oncolytic 바이러스 로 좋은 선례 를 여러모로 만들어 가고 있다.

현재 임상 시험 중인 바이러스 들 중 몇 가지는 멀지 않은 미래 에 FDA 승인 을 받게 될 것이다. 오스트레일리아 에서 임상 시험 을 시작한 cowpox 바이러스 는 상대적 으로 초기 단계 이지만 이런 바이러스 들 중 한 가지다. Cowpox 바이러스 는 소 에 우두 라고 하는 붉은 점이 생기 도록 하지만 사람들 은 이를 이용해 천연두 에 면역력 이 생기 도록 하는 백신 을 만들어 사용 했다. Uman 한 단계 더 진보 해 미국 과학자 위만 퐁 (Yuman Fong) 은 이 바이러스 의 게놈 을 조작 해 정상 세포 는 공격 하지 않고 다양한 고형암 세포 를 공격 하는 신무기 를 개발 했다.

현재 치료 하기 매우 어려운 삼중 음성 유방암, 흑색 종, 폐암, 방광암, 위암, 대장 암 등 을 앓고 있는 모든 환자 를 등록 시켜 가장 효과적으로 치료 되는 암종 을 찾으려 한다. 전임상 동물 실험 결과 항암 효과 가 뛰어나지 만 환자 들 에게 사용 했을 때 어떤 암 암 에 가장 효능 이 높을 지 먼저 결정 하고 그 이후 에 한 가지 암 을 선정 해 임상 시험 2/3 상 을 이어갈 것이다. 한가지 암 에 대한 FDA 의 승인 을 받으면 그 이후 에 적응증 을 확장 하기 위한 추가적인 임상 시험 을 시행 할 것이다.

2013 년 사이언스 (Science) 지의 '올해 의 괄목 할 발전' 에 선정 됐던 '면역 관문 억제제' 는 효과 가 입증 됐다. 그러나 이 요법 이 일부 환자 들 에게만 효능 이 있었 으므로 새로운 면역 치료 방법 이 필요성 이 대두 됐다. 바이러스 면역 치료 는 그 자체 로 새로운 면역 치료 의 장 을 열어 갈 것으로 예견 된다. 또 면역 관문 억제제 와 병용 치료 방법 을 개발 하면 치료 가능한 환자 층 을 대폭 넓혀 줄 것으로 기대 된다. 첨단 을 걷는 연구자 들은 자연 으로부터 끝없이 배우며 새로운 세상 을 개척해 가고 있으며 일부 연구 는 선례 가 없다. 선례 가 없는 창의적인 연구 를 위한 연구비 를 받는 것은 어느 나라 에서나 어렵지만, 우리나라 에서도 선례 가 없을 지라도 연구 가 가능한 환경 이 만들어 지기 를 바라는 마음 이 간절 하다.

Box 암세포 만 공격 하도록 개발 된 안전한 치료 용 바이러스 T-VEC

T-VEC 은 herpes simplex virus 1 (HSV-1) 의 게놈 에서 ICP34.5 유전자 와 ICP47 유전자 를 제거 하고 싸이토카인 유전자 하나 (GM-CSF) 를 넣어서 제작 했다. ICP 34.5 가 제거 된 바이러스 는 정상적인 사람 세포 에서 단백질 합성 이 저해 돼 바이러스 의 복제 와 폭발적인 증식 이 불가능 하다. 그에 비해 흑색 종 세포 내 에서는 여전히 폭발적인 증식 이 가능한데 그 이유 는 다음 과 같다.

사람 의 건강한 세포 는 자신 의 생존 과 기능 을 유지 하는데 필요한 단백질 만 최소한 으로 합성 한다. 에너지 소비 를 막기 위해 단백질 합성 이 너무 많이 만들어 지지 않도록 PKR 라는 브레이크 를 이용한다. 바이러스 가 사람 세포 에 침투 하면 이 브레이크 의 작용 을 무시 한다. ICP 34.5 는 브레이크 를 무시 하고 세포 안에 있는 단백질 생산 공장 의 일부인 eIF-2 의 기능 을 활성화 시켜 중단 없이 단백질 합성 이 계속 일어나 도록 한다. 사람 세포 는 모든 에너지 를 사용해 바이러스 증식 에 필요한 단백질 들을 합성 하며, 지속적 으로 합성 되는 단백질 들을 이용해 폭발적 으로 증식 한다. 그러므로 자연 형 바이러스 가 감염 되면 사람 에게 해로 우며 치료 용 으로 개발 된 바이러스 에는 이 기능 을 제거한 것이다.

그런데 흑색 종 세포 중에서 70% 정도 는 BRAF 나 NRAS 에 암 유발 변이 를 가지고 있는데 이들이 PKR 의 활성 을 억제 하며 그 결과 단백질 이 연속적 으로 생산 된다. 암세포 는 PKR 의 활성 을 억제 해 주위 의 건강한 세포 들을 고려 하지 않고 자기 증식 만 하도록 이기적 으로 변화 됐다. 즉, 암세포 에서는 PKR 의 기능 이 억제 됐 으므로 지속 해서 단백질 이 합성 되며, 그 결과 ICP34.5 를 제거한 바이러스 도 덩달아 증식 할 수 있게 됐다.

ICP47 은 MHC class 1 에 항원 이 결합 하지 못하도록 한다. 항원 이 항원 을 면역 체계 에 소개 시켜 주는 세포 (antigen presenting cell) 의 표면 에 있는 MHC 에 결합 된 후에 이 단백질 에 대하여 면역 반응 이 일어날 것인지 결정 된다. ICP47 은 건강한 세포 에서 바이러스 단백질 을 생산 하더라도 면역 세포 들이 이를 알아 차리지 못하도록 스텔스 기능 을 제공 한다. 그러므로 ICP47 을 제거 하면 바이러스 단백질 뿐 아니라 암세포 항원 들이 MHC 와 결합 을 촉진 해 면역 반응 이 잘 일어나 도록 해 준다. 결과적 으로 종양 세포 에서는 암세포 를 제거 하기 위한 면역 반응 을 활성화 시키며, 그 반대로 정상 세포 에서는 HSV-1 의 면역 기능 회피 기능 을 제거 했으므로 환자 에게 안전 하다.


※ 칼럼 은 칼럼니스트 의 개인적인 의견 이며 본지 의 편집 방향 과 일치 하지 않을 수 있습니다.


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